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作者：seacat
今年国内先后有两种ROS1靶向新药上市，分别是安奈克替尼（Unecritinib，TQ-B3101）、瑞普替尼（Repotrectinib）。目前包括克唑替尼、恩曲替尼（Entrectnib）在内我国已有四种获批的ROS1靶向药。
而在不久的将来洛拉替尼（Lorlatnib国内已获批ALK阳性适应症）和他雷替尼（Taletrectinib）有望在国内获批ROS1阳性适应症，此外卡博替尼（XL-184）、塞瑞替尼（国内已获ALK阳性适应症）虽然没有ROS1阳性肺癌适应症，但仍可抑制ROS1。因此其实国内有多达8种ROS1靶向药可用，这么多靶向药如何排兵布阵将获益最大化呢？
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ROS1阳性，罕见靶点，
靶向治疗起早赶晚
ROS1基因有多种变异类型，包括融合、点突变和扩增，其中融合是ROS1基因主要变异类型，我们说的ROS1阳性，一般就是指ROS1融合。与ROS1融合的基因被称为伴侣基因，其中CD74是最常见的伴侣基因，占比达44%。
ROS1属于非小细胞肺癌中的罕见靶点，我国ROS1融合阳性非小细胞肺癌的发生率约为2%-3%，多见于年轻、不吸烟的腺癌患者。尽管ROS1是非小细胞肺癌的罕见靶点，但因我国每年新发肺癌患者基数庞大，这部分人群数量不可小觑，且患者多数年轻，对生存期和生活质量均有更高的需求，因此亟需高效低毒的靶向治疗。
ROS1靶向治疗开展较早，克唑替尼在国内于2017年即获批ROS1阳性适应症。但长期以来ROS1阳性仅有克唑替尼一种靶向药可用，耐药问题难以解决，此外克唑替尼对脑转移控制较差也制约其疗效。直至近年才有恩曲替尼等多种新型ROS1靶向药进入临床，但耐药问题仍未完全解决。
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克唑替尼宝刀未老
虽然目前已有一些新型的ROS1靶向药，如恩曲替尼，但比较各种ROS1靶向药治疗未经ROS1靶向治疗患者的研究数据，可以发现除了瑞普替尼（中位PFS为35.7个月）和他雷替尼（中位PFS为33.2个月），其他靶向药的中位无进展生存期（PFS）都在20个月左右，这与克唑替尼也差不多。原因首先应该是恩曲替尼、洛拉替尼、安奈克替尼、塞瑞替尼等药物的研究纳入的患者基线脑转移比例较克唑替尼高。
其次有回顾性分析显示，ROS1阳性非小细胞肺癌脑转移发生率低于ALK阳性非小细胞肺癌（19.4%和39.1%），提示ROS1阳性脑转移的总体风险相对较低，此外EUCROSS研究发现，接受克唑替尼治疗的患者颅内PFS长于全身的PFS，意思就是还没发生脑转移耐药，身体其他部分就先耐药了。
综合上述的分析可以看到在基线没有脑转移的患者中克唑替尼仍然宝刀未老，而基线已经存在脑转移的患者，显然恩曲替尼和安奈克替尼这些入脑能力更强的药物有优势。
那么问题来了，为什么瑞普替尼和他雷替尼的PFS在数值上能大幅领先其他ROS1靶向药？仅仅有更强的入脑能力显然不足以解释。
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图一 不同ROS1靶向药的客观缓解率（ORR）、PFS、颅内ORR和安全性比较
TKI-Naïve为靶向初治患者，TKI-Pretreated为靶向经治患者，安全性主要比较头晕（Dizziness）、味觉障碍（Dysgeusia）、体重增加(Weight Gain)的发生率
Crizotinib 克唑替尼 Ceritinib塞瑞替尼 Entrectinib恩曲替尼
Lorlatnib 洛拉替尼Taletrectinib 他雷替尼 Repotrectinib 瑞普替尼
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图二 各种ROS1靶向药治疗TKI初治患者研究数据
Crizotinib 克唑替尼 Ceritinib塞瑞替尼 Entrectinib恩曲替尼 Unecritinib 安奈克替尼
Lorlatnib 洛拉替尼Taletrectinib 他雷替尼 Repotrectinib 瑞波替尼
注：根据2023 ELCC会议报道，他雷替尼I期和II期研究的汇总分析显示，TKI初治患者的中位PFS达33.2个月
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延长PFS，克制G2032R突变是关键
靶向药都会耐药，对于克唑替尼来说ROS1基因的G2032R突变是主要的耐药突变，然而对于恩曲替尼、安奈克替尼、洛拉替尼这些新型的ROS1靶向药，它们的主要耐药突变依然是G2032R突变，虽然这些新一代的ROS1靶向入脑能力更好，也能克制一些克唑替尼的耐药突变，但是G2032R这个主要难题还是解决不了，所以它们的PFS比克唑替尼延长不了多少，都是20个月左右。瑞普替尼和他雷替尼能将PFS提高到30个月以上，很可能是因为它们都能有效抑制G2032R突变。
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图三 真实世界检测出的耐药机制，A克唑替尼治疗ROS1阳性耐药机制 B为洛拉替尼治疗ROS1阳性耐药机制
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图四D、E为不同细胞系实验中，各种ROS1靶向药对不同耐药突变的抑制力，蓝、白色为有效抑制，其他颜色为不能有效抑制
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精准定位耐药突变才能有效排兵布阵
就目前国内上市的四种ROS1靶向药，除瑞普替尼外均无法克制G2032R突变，而瑞普替尼治疗靶向初治患者有最长的PFS，无疑是疗效上最优的选择。不过目前瑞普替尼尚未能医保报销，对于经济条件不足以支持长期使用瑞普替尼的患者，则可以考虑医保报销的恩曲替尼和克唑替尼，恩曲替尼由于入脑能力更好，显然是更好的选择，当然如果不耐受恩曲替尼，克唑替尼也是可以选择的。
瑞普替尼、他雷替尼的中位PFS均超过30个月，可以让患者有更长的疾病稳定时间，无需频繁换药，本着好药先用的原则，这俩初治就用是不错的。不过这俩药耐药后怎么办，仍是个问题。幸好，临床前研究和一些案例显示对于这俩的一些耐药突变现有的靶向药也是有疗效的，对于洛拉替尼、瑞普替尼、他雷替尼、恩曲替尼、安奈克替尼、克唑替尼它们有一个共同的耐药突变就是L2086F，而塞瑞替尼（国内已获批ALK阳性适应症）和卡博替尼则可以克制这个耐药突变。此外大家不要忘记，克唑替尼也是一个MET抑制剂，MET改变是一个重要的耐药机制，各种新型ROS1靶向药都不能抑制MET，因此如果这些新型ROS1靶向药耐药后出现MET改变，克唑替尼这个老药也可能发挥作用。
上述对于耐药后的用药讨论都是基于能精准检测出耐药机制，因此耐药后再次基因检测很重要，如果不进行检测而盲试靶向药，目前的研究数据看，客观缓解率（ORR）在40%-50%，是偏低的。
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图五 不同ROS1靶向药的耐药突变并不完全重叠，因此一种靶向药耐药有可能更换为另一种靶向药治疗
resistant代表耐药 active代表有效
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图六 几种新型ROS1靶向药治疗ROS1靶向耐药患者的研究数据
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总结
ROS1阳性曾经仅有克唑替尼一种靶向药可用，随着越来越多ROS1靶向药获批上市，对于ROS1阳性的治疗选择也越来越多，耐药后的选择也不再只有化疗，耐药后可以通过基因检测锁定耐药突变，再进行精准的序贯靶向治疗。目前，克唑替尼治疗初治ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的中位总生存期已达50个月左右，慢病化趋势明显，相信随着ROS1阳性进入多种靶向药序贯治疗的时代，ROS1阳性生存期将越来越长，多数晚期患者生存5年以上将不是遥远的梦想。
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